Historia de la hemofilia
Las primeras referencias de lo que pudo haberse tratado de hemofilia en seres humanos se atribuyen a escritos judíos del siglo II a. C. Una reglamentación del rabí Judah, un patriarca judío, eximía al tercer hijo de ser circuncidado si dos de sus hermanos mayores habían muerto o sufrido grandes hemorragias después de su circuncisión. El rabí Simeon ben Gamaliel exceptuó de este procedimiento a un niño porque los hijos de sus tres tías maternas habían muerto después de haber sido efectuado. Existen otras referencias históricas similares. Estos relatos de hemorragias fatales después de cirugías menores en hermanos o primos maternos son característicos de lo que hoy denominamos hemofilia.
Las primeras descripciones científicas que probablemente se refieran a la hemofilia son de fines del siglo XVIII. Algunos autores de esa época describieron familias en las cuales los varones sufrían hemorragias postraumáticas anormalmente prolongadas. Por ejemplo, se habla de una familia en la cual seis hermanos murieron a causa de las hemorragias después de sufrir pequeñas heridas, pero sus medio hermanos (de distinta madre) no fueron afectados. Notaron que, si bien los varones mostraban los síntomas, el desorden era transmitido por mujeres aparentemente sanas a una parte de su descendencia masculina.
Todos estos relatos comenzaron a definir un síndrome clínico del cual, ya en el siglo XIX, se acumuló una extensa literatura. Se le adjudicaron distintos nombres: "hemorrea", "idiosincrasia hemorrágica", "hematofilia", "diátesis hemorrágica hereditaria", hasta que fue denominada definitivamente con el peculiar nombre de "hemofilia", que significa "amor a la sangre" y aparece como título de un famoso tratado en 1828. El compromiso de las articulaciones –para nosotros, el síntoma más característico de la hemofilia– fue recién descrito en detalle en 1890. Antes había sido confundido con artritis reumática, tuberculosa y de otros tipos.
La Reina Victoria y su bisnieto Alexis
No se puede hablar de la historia de la hemofilia sin mencionar a Victoria, nombrada reina de Inglaterra a los 18 años, quien descubrió una parte desconocida de sus antecedentes hereditarios recién 16 años después, con el nacimiento de su octavo hijo, Leopoldo, duque de Albania, que padecía hemofilia.
Alexis, nacido en 1904, es posiblemente el niño con hemofilia más famoso de la historia: hijo de Alexandra (nieta de la reina Victoria) y Nicolás II, zar de Rusia. La desesperación y angustia de la familia Romanov hicieron peregrinar al matrimonio por innumerables médicos y tratamientos, hasta que conocen a Grigori Rasputín, un mítico personaje que se ocupó de la dolencia de Alexis, y cuya influencia en la vida pública y privada de los soberanos aumentó dramáticamente a partir de ese momento y terminó contribuyendo a la caída definitiva del reinado de los Romanov.
En el laboratorio
A principios de siglo XIX, algunos investigadores estaban convencidos de que el defecto esencial en la coagulación de una persona con hemofilia radicaba en una exagerada "rigidez" de las plaquetas, que dificultaba su ruptura y la subsecuente liberación de tromboplastina (la tromboplastina es una sustancia que, en el medio adecuado, ayuda a transformar la protrombina en trombina, una sustancia coagulante). Luego se demostró que las plaquetas normales agregadas al plasma hemofílico no acortaban el tiempo de coagulación y que las plaquetas de sangre hemofílica trabajaban normalmente en plasma normal. Por lo tanto, el problema no parecía radicar en esa cuestión.
Mientras tanto, otra línea de estudio se llevaba a cabo. En Edimburgo se había demostrado que la adición de una pequeña proporción de un preparado de protrombina hecho con sangre normal podía corregir notablemente el tiempo de coagulación de sangre hemofílica.
Veinte años más tarde, en Bélgica, se demostró que no se trataba de la protrombina. Cinco años más tarde, en Harvard, reexaminaron la fracción que precipitaba del plasma normal y la llamaron "globulina". Confirmaron entonces que una pequeña proporción de esta "globulina" podía corregir marcadamente el tiempo de coagulación. La llamaron "globulina antihemofílica".
Para evitar la confusión con otros nombres, actualmente nos referimos a la globulina antihemofílica como factor VIII, con números romanos, como fue acordado internacionalmente. Podríamos entonces definir a la hemofilia como un desorden de la coagulación, recesivo y ligado al sexo, producido por una deficiencia de factor VIII.
Sin embargo, hubo aún más giros en esta historia.
Existe otra importante distinción que hacer en hemofilia que ilustra un acercamiento alternativo a su definición. Supongamos que hay dos muestras de sangre, ambas con un tiempo de coagulación prolongado, y que luego de ser mezcladas se observa un acortamiento notable en el tiempo de coagulación de ambas muestras. Debemos inferir entonces que presentan defectos distintos, puesto que cada una corrigió a la otra o aportó algo que la otra había perdido. Por otro lado, si ambas muestras no corrigen entre sí pero sí lo hacen cuando se agrega sangre normal, entonces podemos pensar que ambas tienen el mismo defecto.
Fue el Dr. Alfredo Pavlovsky, hematólogo argentino de gran renombre internacional, quien describió en 1944 este fenómeno de mutua corrección a partir de la mezcla de sangre de dos personas con hemofilia. Se revela entonces una enfermedad clínica y genéticamente similar a la hemofilia A, pero causada por un defecto diferente –ahora sabemos que se trata del factor IX– a la cual la literatura inglesa denominó enfermedad de Christmas, debido a que Stephen Christmas fue la primera persona diagnosticada, en Europa, con esta enfermedad. Actualmente, la conocemos como hemofilia B.
Avance en el tratamiento de la hemofilia
Uno de los primeros tratamientos experimentales se basaba en la topicación con veneno de víbora. Un ensayo realizado en 1973 demostró que el veneno de la víbora de Russell coagulaba rápidamente la sangre de una persona con hemofilia en una dilución de hasta 1/1.000.000, lo que hacía que se adecuara perfectamente para la aplicación local y fue utilizada en muchísimas oportunidades.
La clave del tratamiento moderno fue, por supuesto, el desarrollo de la transfusión de sangre. Hacia 1938, los investigadores pudieron apreciar que solo la transfusión de sangre ofrecía terapéutica efectiva para un episodio hemorrágico, sin duda debido a que sustituía temporalmente el componente esencial que faltaba.
La preparación de factor VIII humano fue desarrollada en los años cincuenta en Gran Bretaña, Francia y Suecia, y también en esa época se desarrollaron concentrados a partir de sangre de animales. Gradualmente se fue acumulando experiencia con el uso de estos productos sanguíneos en extracciones dentarias y en las cada vez más osadas intervenciones quirúrgicas.
El simple procedimiento de preparación de crioprecipitado (1965) fue ampliamente adoptado en los servicios de terapia transfusional como tratamiento sustitutivo del factor antihemofílico para los procedimientos de rutina.
La provisión de concentrados liofilizados continúa mejorando y hoy los pacientes realizan tratamiento domiciliario mediante la inyección intravenosa de los preparados de factor VIII y factor IX, que pueden conservar en sus hogares.
Afortunadamente hemos llegado al punto de poder tratar efectivamente episodios hemorrágicos espontáneos y prevenir sangrados postraumáticos o posquirúrgicos y prevenir sangrados articulares y así disminuir significativamente la artropatía hemofílica.
Bibliografía:
G.I.C. Ingram; D.I.K. Evans. “The History of Haemophilia”, Haemophilia, Vol. 3, Suppl. 1, 1997.
L.A. Kelley, Alexis. The prince who had haemophilia, 1992.
D.I.K. Evans. “Twenty one years of haemophilia”, Haemophilia, Vol. 3 Suppl. 1, 1997.
F.A. Miller. Nicolas II, Emperor of Russia, 1992
